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文章链接:【LIFE-A-0004】原文
作者:
Florian Klein主要从事以HIV为主的病毒学研究。有些病毒在整个人类寿命中存在，但受到控制（例如，某些疱疹病毒，如巨细胞病毒感染）。在HIV-1感染中，免疫反应通常不足以完全抑制病毒复制，从而导致HIV疾病的持续发展。然而，部分患者在感染后早期（如精英控制者）或停止有效的抗逆转录病毒疗法（ART）后持续控制HIV-1病毒血症。这些所谓的治疗后控制者的例子在过去几年中得到了关注，并表明干预措施，如ART治疗，可能会导致HIV-1的长期控制和功能性治愈。
该团队其他作品:【LIFE-A-0001】Somatic hypermutation introduces bystander mutations that prepare SARS-CoV-2 antibodies for emerging variants
作者:
摘要原文及简述:
HIV-1 broadly neutralizing antibodies (bNAbs) are able to suppress viremia and prevent infection. Their induction by vaccination is therefore a major goal. However, in contrast to antibodies that neutralize other pathogens, HIV-1- specific bNAbs frequently carry uncommon molecular characteristics that might prevent their induction. Here, we perform unbiased sequence analyses of B cell receptor repertoires from 57 uninfected and 46 chronically HIV-1- or HCV-infected individuals and learn probabilistic models to predict the likelihood of bNAb development. We formally show that lower probabilities for bNAbs are predictive of higher HIV-1 neutralization activity. Moreover, ranking bNAbs by their probabilities allows to identify highly potent antibodies with superior generation probabilities as preferential targets for vaccination approaches. Importantly, we find equal bNAb probabilities across infected and uninfected individuals. This implies that chronic infection is not a prerequisite for the generation of bNAbs, fostering the hope that HIV-1 vaccines can induce bNAb development in uninfected people.
- 1.背景介绍：HIV-1广泛中和抗体（bNAbs）能够抑制病毒血症并预防感染。因此，通过接种疫苗来诱导它们是一个主要目标。然而，与中和其他病原体的抗体相比，HIV-1特异性bNAb通常具有不常见的分子特征，可能会阻止其诱导。
- 2.本文工作：在这里，我们对57名未感染者和46名慢性HIV-1或HCV感染者的B细胞受体库进行了无偏序列分析，并学习了概率模型来预测bNAb的类似发展。我们正式证明，NAb的较低概率可以预测较高的HIV-1中和活性。此外，通过对bNAb的概率进行排序，可以识别出具有较高生成概率的高效抗体作为疫苗接种方法的优先靶点。重要的是，我们发现感染者和未感染者的bNAb概率相等。这意味着慢性感染不是bNAb产生的先决条件，这促进了人们对HIV-1疫苗可以诱导未感染人群的bNAb发展的希望。
正文:
背景介绍
1.为什么要进行分析？
目前尚不清楚哪些bNAb最有可能被引发，因此应被选择用于这些策略。此前，已通过CDRH3相似性搜索52–54在未感染个体中估计了类似bNAbs和BG18的VRC01前体频率，并确定了bNAbs55的一个子集的不同突变概率。然而，比较不同bNAb类别的V（D）J重组和总体突变模式的综合概率的综合方法和分析仍然缺乏，而且这些概率如何受到慢性感染的影响仍然难以捉摸。
2.本文的工作:
在这里，我们对57名未感染个体的BCR库数据进行了无偏的下一代测序（NGS），并学习了体细胞点突变和V（D）J重组的概率模型。我们应用这些模型来确定和比较70个bNAb的生成概率。通过将概率与中和效力相关联，我们确定了广泛而有效的candi date bNAb，这些抗体比其他抗体更容易引发，因此特别适合作为疫苗接种策略的靶点。最后，我们对34例HIV-1和12例丙型肝炎病毒（HCV）感染者进行了测序，以推断其基因库特征并学习模型，从而确定在存在慢性感染的情况下产生MIN-bNAb的可能性。
1.Performing unbiased sequencing of the B cell receptor repertoire
- （1）我们建立了一种分选策略，从外周血单核细胞（PBMC，补充图1）中分离出幼稚或IgG类转换（即抗原经历）的B细胞，并开发了一种基于5’-cDNA末端快速扩增（RACE）的测序方案，包括用于计算误差校正的唯一分子标识符（UMI）（图第1a段）。
- （2）进行尝试后，发现测序方案能产生了可重复和具有代表性的统计数据
- （3）收集了57名健康（即未感染HIV-1或HCV）个体中收集了样本
- （4）根据先前的研究56–58，我们发现特定的V基因片段（如VH1–69或VH3–23）在我们的队列中高度丰富，CDR3长度平均约为15–16、9和11个氨基酸，平均突变量峰值约为重链、κ链和λ链核苷酸V基因突变频率的7%、4%和4%。我们得出的结论是，所提出的流水线允许从100000个B细胞的起始材料推断出高质量的库统计数据，并且该样本代表了单个个体独特的IgG BCR库特征分布。平均而言，IgG库显示出保守的序列特征分布，反映了特定序列特征在B细胞发育和成熟过程中发展的不同概率。
